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En el siglo XV muchos valencianos piadosos, llenos de caridad y celo, formaron la Cofradía de Santa María dels Inocents que recibe autorización real el 29 de agosto de 1414. La advocación bajo el nombre de Nuestra Señora de los Desamparados se la añade Fernando el Católico el 3 de junio de 1493. Hoy se la ama con fervor especial, único en el mundo: en América, Asia, Oceanía y en todos los rincones de la tierra donde existe un misionero valenciano hay un altar dedicado a nuestra Patrona.
En el siglo XVII ya está admitida como "Patrona de Valencia". Se trata de una imagen tumbada, pero en 1631 el Sínodo valentino decide que se coloque de pie, y en 1647 se saca por primera vez en procesión para implorar su ayuda contra la epidemia de peste. En agradecimiento a su intercesión se construye el actual templo en 1667.
Cuando en 1993 se inicia la labor social del "Voluntariado de la iglesia de San Juan del Hospital", se pone bajo la protección de la Virgen de los Desamparados.